Sfingosin: syntese, struktur, funksjoner og sykdommer

Sfingosin er en kompleks aminoalkohol av stor betydning, fordi det er en forløperkomponent av sphingolipider generelt. De mest relevante komplekse fosfolipider eller sfingolipider er sphingomyelin og glycosphingolipider. Disse oppfyller spesifikke funksjoner i bevaring av strukturen til membranene i nerveceller, slik at de kan oppfylle sine funksjoner.

Alle sfingolipider har til felles at de dannes med samme grunnleggende substans, ceramidet, som utgjøres av sfingosin og Acetyl CoA, derfor kalles det også N-acylesphingosin.

Innenfor komplekse fosfolipider er sfingomyelin en av de viktigste og rikelig i hjernen og nervesvevet. Det er hovedsakelig funnet som en bestanddel av myelinskjeden som dekker nerver.

Mens glykosfosfolipidene er sfingolipider som inneholder glukose. Blant de mest fremtredende er cerebrosides (galactocerebroside og glucocerebroside) og gangliosider. Disse sistnevnte griper inn i overføringen av nervøse impulser, fordi de overholder nerveendingene.

Det er også andre, som globidos og sulfatider, som er en del av plasmamembranene i hele organismen, som er viktige som membranreseptorer.

syntese

Aminoalkoholsphingosinet syntetiseres i endoplasmatisk retikulum. Synteseprosessen oppstår som følger:

Aminosyren serin, når den er aktivert ved binding med pyridoksalfosfat i nærvær av manganioner, binder til palmitoyl-CoA for å danne 3-ketoesphinganin. Denne reaksjonen frigjør CO ₂ .

Sfingosin dannes etter to reduserende stadier. Enzymet 3-ketoesfinganinreduktase inngriper i den første. Denne reaksjonen bruker NADPH som en H + donor som danner dihydrosfingosin.

I andre trinn virker enzymet sphinganinreduktase med deltagelse av et flavoprotein hvor sfingosin oppnås.

På den annen side kan sfingosin syntetiseres ved katabolisme av sfingolipider. For eksempel, når sphingomyelin hydrolyseres, blir fettsyre, fosforsyre, kolin og sfingosin generert.

struktur

Det kjemiske navnet på aminoalkoholsphingosinet er 2-amino-4-oktadecen-1, 3-diol. Den kjemiske strukturen kan beskrives som en hydrokarbonkjede sammensatt av totalt 18 karboner, med en amino- og alkoholgruppe.

funksjoner

sfingosin

Under normale forhold blir sfingosin produsert av katabolisme av sfingolipider gjenbrukt for fornyelse og dannelse av nye sfingolipider.

Sfingosin intervenerer i prosesser av cellulær metabolsk regulering relatert til lipid signalveier, som en ekstracellulær mediator, som virker på proteinkinase C, som styrer de involverte enzymene under prosessen med cellevekst og død.

Det virker også som en andre intracellulær messenger. Dette stoffet er i stand til å stoppe cellesyklusen, indusere cellen til programmert celledød eller apoptose.

På grunn av denne funksjonen har det gitt interesse for forskerne som kreftbehandling, sammen med tumornekrosefaktoren a.

En økning i nedbrytningen av sfingomyelinene forårsaker akkumulering av sfinganin og sfingosin (sphingoidbaser). Disse stoffene i høye konsentrasjoner hemmer riktig funksjon av cellemembraner.

Denne akkumuleringen av sfingosin kan oppstå i tilfeller av forgiftning ved forbruk av korn forurenset med fumonisiner, type mykotoksiner produsert av sopp av slekten Fusarium under lagring.

Fumonisin hemmer enzymet ceramid syntetase, noe som resulterer i dannelse av ceramid (N-acyl sphingosin).

Samtidig tillater ikke syntesen av sphingomyelin, derfor sversinin sammen med sfinganin konsentrerer for mye, noe som gir bivirkninger.

Avledet fra sfingosin (sfingosin 1-fosfat)

Fra fosforyleringen av sfingosin av to enzymer (sphingosinkinase 1 og sfingosinkinase 2) dannes dets derivat som kalles sfingosin 1-fosfat.

Sfingosin 1-fosfat har en motsatt effekt til forløperen. Det stimulerer cellevekst (mitogen), og forhindrer selv den apoptotiske virkningen av enkelte legemidler som brukes i terapi mot kreft, dvs. virkningen er antiapoptotisk.

Dette stoffet har blitt funnet i høye konsentrasjoner i ulike maligne prosesser og svulstvev. I tillegg er det et overdrevet uttrykk for reseptorene av denne lipid-substansen.

På den annen side virker sfingosin 1-fosfat sammen med ceramid 1-fosfat i reguleringen av immunceller, bindende til de spesifikke reseptorene som er tilstede i nevnte celler.

Spesielt lymfocyttene presenterer denne typen reseptorer, tiltrukket av tilstedeværelsen av sfingosin 1-fosfat. På en slik måte at lymfocyttene forlater ganglier, går du til lymfene og senere til sirkulasjonen.

Deretter konsentrerer de seg om hvor sfingolipidet blir syntetisert, og dette er hvordan de deltar i de inflammatoriske prosessene.

Når lymfocyttene binder seg til stoffet gjennom reseptoren og induserer en cellulær respons, internaliserer de reseptorene, enten for å resirkulere dem eller for å ødelegge dem.

Denne tiltak ble observert av forskere som har utviklet stoffer som ligner på sfingosin 1-fosfat til å okkupere spesifikke reseptorer, for å stimulere internaliseringen og ødeleggelsen av reseptoren uten å forårsake en cellulær aktivering og dermed redusere immunresponsen.

Denne typen substans er spesielt nyttig som immunosuppressiv terapi i autoimmune sykdommer som multippel sklerose.

Sykdommer forårsaket av sfingosinmangel

Farber's lipogranulomatosis eller Farber's sykdom

Dette er en sjelden sykdom med autosomal recessiv arvelig karakter, svært sjelden, med kun 80 tilfeller rapportert over hele verden.

Årsaken til sykdommen er en mutasjon av ASAH1-genet som koder for det syrlige lysosomale ceramidase-enzymet. Funksjonen av dette enzymet er å hydrolysere ceramid og omdanne det til sfingosin og fettsyrer.

Mangelen på enzymet fører til akkumulering av ceramid, en mangel som manifesterer seg i de første månedene av livet (3-6 måneder). Sykdommen manifesterer seg ikke på samme måte i alle berørte individer, idet man observerer milde, moderate og alvorlige tilfeller.

Svake tilfeller har lengre forventet levetid, oppnår ungdomsår og til og med voksen alder, men den alvorlige formen er alltid dødelig i begynnelsen av livet.

Blant de vanligste kliniske manifestasjonene av sykdommen er: alvorlig heshet på grunn av involvering i strupehodet som kan føre til aphonia på grunn av betennelse i stemmene, dermatitt, skjelettdeformasjon, smerte, betennelse, lammelse, nevrologisk forringelse eller mental retardasjon.

I alvorlige tilfeller kan det forekomme med føtale hydrops, hepatosplenomegali, sløvhet og granulomatøs infiltrering i lungene og organene i retikuloendotelialsystemet, som milt og lever, med svært kort levetid.

For tilfeller med lengre forventet levetid er det ingen spesifikk behandling, bare symptomene blir behandlet.