Mitokondrielle sykdommer: Symptomer, årsaker, behandlinger

Mitokondrie sykdommer er en svært heterogen gruppe av lidelser som oppstår som følge av dysfunksjon av mitokondriell respiratorisk kjede (Chinnery, 2014).

De er resultatet av spontane eller arvelige mutasjoner, enten i mitokondrialt DNA (mtDNA) eller i nukleært DNA (nDNA), som fører til forandrede funksjoner av proteiner eller RNA-molekyler (ribonukleinsyre) som normalt bor i mitokondrier ( Uited Mitochondrial Disease Foundation).

Den mitokondriale respiratoriske kjeden (CRM) består av fem komplekser (I, II, III, IV og V) og to molekyler som virker som en kobling, koenzym Q og cytokrom c. Det brede spekteret av endringer i mitokondriell oksidativ metabolisme, heterogene rammer rammer seg under navnet mitokondrielle sykdommer (Eirís, 2008).

Men for å bedre forstå hva disse forstyrrelsene består av, må vi vite hva mitokondrier er.

Hva er mitokondrier?

Mitokondrier er cytoplasmatiske organeller involvert i oksidativ fosforylering. De er ansvarlige for etableringen av mer enn 90% av energien som kreves av kroppen for å opprettholde liv og støtte vekst.

Når mitokondrier feiler, blir hver gang mindre og mindre energi generert i cellen som forårsaker celleskader og til og med cellens død.

Hvis denne prosessen gjentas i hele kroppen, begynner hele systemet å mislykkes, og livet til personen som lider av det, kan bli alvorlig kompromittert.

Sykdommen rammer hovedsakelig barn, men sykdommenes begynnelse hos voksne blir stadig mer vanlig (United Mitochondrial Disease Foundation).

Når mitokondriene er klare, er det kjent at hver humane celle inneholder tusenvis av kopier av mitokondrialt DNA (mtDNA). Ved fødselen er de vanligvis alle identiske, som kalles homoplasma. I motsetning hertil kan personer med mitokondriale lidelser som oppstår som følge av mutasjon av mtDNA, ha en blanding av mutert og villtype mtDNA i hver celle, som kalles heteroplasmisk. (Chinnery, 2014).

Mens noen mitokondriale lidelser påvirker bare ett organ, for eksempel øyet i Lebers arvelige optiske nevropati, involverer mange andre mitokondriale lidelser flere organsystemer og utviser ofte nevrologiske og myopatiske egenskaper. Mitokondriale lidelser kan forekomme i alle aldre (Chinnery, 2014).

Utbredelse av mitokondrie sykdommer

Når det gjelder utbredelse, er mitokondriske lidelser mer vanlige enn tidligere antatt, til punktet å være en av de hyppigste arvelige metabolske forstyrrelsene.

Basert på tilgjengelige data er et konservativt estimat av utbredelsen av mitokondriale sykdommer 11, 5 per 100 000 innbyggere (Chinnery, 2014).

Arpa et al. (2003) anslår at utbredelsen beregnet i Spania er 5, 7: 100, 000 for personer over 14 år.

Liste over hyppigste mitokondrie sykdommer

Fordi mitokondrier utfører så mange forskjellige funksjoner i forskjellige vev, er det bokstavelig talt hundrevis av mitokondrie sykdommer.

Hver lidelse produserer et spekter av symptomer og tegn som kan være forvirrende for pasienter og leger i de tidlige stadiene av diagnosen.

På grunn av det komplekse samspillet mellom hundrevis av gener og celler som må samarbeide for å holde stoffskiftet i gang, er det et kjennemerke for mitokondriale sykdommer som identiske mtDNA-mutasjoner kan produsere ikke-identiske sykdommer (United Mitochondrial Disease Foundation).

Følgelig er noen av de hyppigste syndromene og tegnene på mitokondriell patologi følgende (Chinnery, 2014; Forening av pasienter med mitokondriell patologi):

Alpers-Huttenlocher syndrom: Det er preget av hypotoni, anfall og leversvikt.

Ataksisk neuropati syndrom: Karakterisert ved epilepsi, dysartri og / eller myopati.

Kronisk progressiv ekstern oftalmoplegi (CPEO): Den presenterer med ekstern oftalmoplegi, bilateral ptosis og mild proksimal myopati.

Kearns-Sayre syndrom (KSS): Progressiv ekstern oftalmoplegi som begynner før 20 år, pigmentær retinopati, ataksi, myopati, dysfagi, diabetes mellitus, hypoparathyroidisme, demens.

Pearson-syndrom: Sideroblastisk anemi i barndommen, pankytopeni, eksokrin pankreatisk insuffisiens, nyre-tubulære mangler.

Myopati og infantil melkesyreose: Hypotoni i det første år av livet, fôringsvansker og puste. Den fatale formen kan være forbundet med kardiomyopati og / eller Toni-Fanconi-Debre syndrom.

Leigh syndrom: Tegn på hjerneinfarkt hos cerebellum og hjernestamme hos begynnelsen av barnet, morshistorien til nevrologisk sykdom eller Leigh syndrom.

Mitokondrielt DNA depletionssyndrom (MDS): Begynner i barndommen og preget av muskel svakhet og / eller leversvikt.

Neurogen svakhet med ataksi og rhinittpigmentosa (NARP): Perifer nevropati av voksen begynnelse eller sen barndom, ataksi, pigmentær retinopati.

Mitokondriell encefalomyopati med melkesyreose og slagtilfeller (MELAS syndrom): Episoder som simulerer cerebrovaskulære ulykker før 40 år, anfall og / eller demens og melkesyreoseose.

Epileptisk myoklonisk myopati med sensorisk ataksi (MEMSA): Karakterisert av myopati, anfall og cerebellær ataksi.

Myoklonisk epilepsi med revet røde fibre (Merrf ): Myoklonus, anfall, cerebellær ataksi, myopati, demens, optisk atrofi og spastisitet.

Mitrochondrial neurogastrointestinal encefalopati (MNGIE): Begynnelse før alder 20, progressiv ekstern oftalmoplegi, ptosis, lem svakhet og fordøyelsesproblemer, blant andre.

Lebers arvelige optiske nevropati (Lhon): bilateral, subakut smerteløs visuell insuffisiens. Gjennomsnittlig alder på begynnelsen av 24 år. Mer prevalens hos kvinner enn hos menn i forholdet 4: 1. Karakterisert av dystoni og hjertepreexcitationsyndrom.

symptomer

Symptomene på mitokondriske sykdommer er svært varierte og avhenger av hvor skaden er plassert blant annet.

Noen mitokondriale lidelser påvirker bare ett organ, men de fleste involverer flere systemer.

Derfor er de vanligste generelle symptomene på mitokondriell sykdom:

Feil i vekst
Psykomotorisk retardasjon
Parpebral ptosis
Ekstern oftalmoplegi
Øyesykdommer
Proksimal myopati
Intoleranse mot trening
Sentral eller perifer hypotoni
kardiomyopati
Sensorineural døvhet,
Optisk atrofi
Pigmentær retinopati
Diabetes mellitus
Gastrointestinale sykdommer
Malabsorptionssyndrom
Endokrine sykdommer
Hematologiske lidelser

Symptomer relatert til sentralnervesystemet svinger ofte og blant dem er:

encefalopati
kramper
demens
migrene
Episoder som ligner på slag
ataksi
spastisitet

(Chinnery, 2014; Eirís, 2008)

årsaker

Mitokondriale lidelser kan skyldes mangler i nukleært DNA (nDNA) eller mitokondrialt DNA (mtDNA).

Nukleære genetiske defekter kan arves på en autosomal dominant eller autosomal recessiv måte. Mitokondriale DNA-feil overføres av mors arvelighet.

Slettinger av mitokondrielt DNA forekommer vanligvis de novo og forårsaker derfor sykdom hos et enkelt familiemedlem.

Faren til et berørt individ er ikke i fare for å ha den patogene varianten av mtDNA, men moren til et berørt individ har vanligvis den mitokondrielle patogene varianten og kan eller ikke har symptomer (Chinnery, 2014).

Diagnose av mitokondrie sykdommer

Med mer enn 1000 nukleære gener som koder for mitokondriale proteiner, kan molekylær diagnose være en utfordring. (Chinnery, 2014).

Derfor er diagnosen av mitokondriske sykdommer basert på klinisk mistanke, foreslått av anamnese data, fysisk undersøkelse og resultatene av generelle komplementære utforskninger. Senere utføres spesifikke tester av mitokondriell dysfunksjon.

Utforskelsene som vanligvis er nødvendige for å studere sykdommen, omfatter:

Fundus undersøkelse som gjør det mulig å observere innsiden av øyebollet for å diagnostisere en sykdom.
Elektroencefalografi (EEG).
Auditorisk fremkalte potensialer, somatosensoriske potensialer og visuelle fremkalte potensialer.
Electromyogram (EMG).
Elektro-neurografisk studie samt neuroimaging tester som hjernen CT og spesielt hjernemagnetisk resonans imaging (MR). Spektroskopisk MR kan være svært nyttig.

For eksempel har det blitt observert som bilaterale hyperintenssignaler i kjernen i basen er typiske for Leigh syndrom.

Infarct-lignende lesjoner i den bakre hjernehalvfrekvensen er tilstede i MELAS-syndromet, mens diffust unormale signaler av cerebralvitt stoffet blir visualisert i Kearn-Sayre-syndromet.

Kalkuleringer av ganglia av basen er vanlige i MELAS og Kearn-Sayre syndrom (Eirís, 2008).

En første metabolsk studie blir vanligvis utført for å utføre diagnostiske bekreftende tester som morfologiske og histoenzymatiske studier, elektronmikroskopi, biokjemisk studie og genetisk undersøkelse med sikte på å demonstrere endringer i mtDNA og i fremtiden også av nDNA.

Når det gjelder den genetiske studien, er det funnet at i enkelte individer er det kliniske bildet karakteristisk for en bestemt mitokondriell lidelse, og diagnosen kan bekreftes ved identifisering av en patogen variant av mtDNA.

I motsetning til dette er det ikke tilfelle for de fleste individer, og det er behov for en mer strukturert tilnærming, å studere fra slektshistorie, blodanalyse og / eller konsentrasjon av cerebrospinalvæskelaktat til neuroimagingstudier, hjerteevaluering, og molekylære genetiske tester.

Til slutt, i mange individer der molekylærgenetisk test ikke gir mye informasjon eller ikke kan bekrefte en diagnose, kan en rekke forskjellige kliniske studier utføres, for eksempel en muskelbiopsi for respiratorisk kjedefunksjon ( Chinnery, 2014).

behandling

Det er ingen spesifikk kurativ behandling for mitokondrie sykdommer. Behandlingen av mitokondriell sykdom er i stor grad støttende, palliativ og kan omfatte tidlig diagnose og behandling av diabetes mellitus, hjerterytme, korrigering av ptosis, erstatning av intraokulære linser for katarakt og cochlearimplantasjon for sensorineural hørselstap (Chinney, 2014).

Blant de generelle tiltakene er (Eirís, 2008):

Unngå termisk stress (feber eller lave temperaturer)

Unngå intens fysisk trening. Aerob trening kan imidlertid forbedre muskel energi kapasitet.

Unngåelse av depressive stoffer i mitokondriell respiratorisk kjede (fenytoin, barbiturater) samt inhibitorer av syntesen av mitokondriale proteiner (kloramfenikol, tetracykliner) eller metabolisme av karnitin (valproinsyre) (Eirís, 2008).

Blant de farmakologiske tiltakene er (Eirís, 2008):

Koezym Q10 (ubiquinon): Kraftig antioksidant som overfører elektroner fra kompleksene I og II til cytokrom C.

Idebenone: Ligner på CoQ10. Det krysser blod-hjernebarrieren og har antioksidantkraft.

Vitaminer: Som riboflavin og natriumsuccinat. Behandling med vitamin K og C forbedrer oksidativ fosforylering. I enkelte endringer i mitokondriell respiratorisk kjede har det blitt rapportert isolerte observasjoner av klinisk forbedring ved administrering av tiamin, niacinamid og riboflavin, da de virker som kofaktorer i kjeden av mitokondriell elektrontransport. Liposyre kan også være effektiv i å øke cellulær ATP-syntese og legge til rette for utnyttelse og oksydasjon av glukose.

Kortikosteroider og monoaminoxidasehemmere: De kan være effektive, fordi de hemmer peroksidering fordi de beskytter membranene.

L-karnitin: Forbedrer muskel svakhet, kardiomyopati og sporadisk encefalopati.

L-Tryptofan: Kan noen ganger utøve forbedring av myoklonus og ventilasjon hos enkelte pasienter med MERRF.

Natriumdikloracetat: Det hemmer hepatisk syntese av glukose og stimulerer bruken av det ved perifere vev, og forbedrer cerebral oksidativ metabolisme. Det skal brukes i forbindelse med tiamin.

prognose

Mitokondriale sykdommer utgjør vanligvis degenerative prosesser, selv om de i enkelte tilfeller kan ha et kronisk stasjonært kurs, i form av gjentatte nevrologiske manifestasjoner, og til og med vise en spontan forbedring til utvinning, som oppstår med det godartede COX-underskuddet.

Vanligvis er prognosen bedre i rene myopatiske former enn hos encefalopatiske. Sykdommen hos barn er vanligvis mer aggressiv enn hos mennesker som det manifesterer seg som voksne.

Behandlingen generelt oppnår bare en nedbremsing av den naturlige prosessen, med enkelte unntak blant hvilke er primære prosessproblemer i CoQ10 eller karnitin (Eirís, 2008).

Hvis du vil ha mer informasjon fra synspunkt av en berørt person, kan du gå til denne forklarende videoen.