Hva er Hexokinase?

Hexokinase er et protein som er klassifisert i hovedgruppen av et transferaseenzym, som er ganske viktig i stoffskiftet av levende vesener.

Hexokinase er det første enzymet i glykolytisk vei, og omdanner glukose til glukose-6-fosfat. Den bruker ATP til å fosforylere 6-hydroksylgruppen av glukose, og hemmer av produktet glukose-6-fosfat. Det lider også av positiv allosterisk regulering av fosfat.

Heksokinase regulerer således strømmen av glukose i energiomsetningen i hjernen og i røde blodlegemer.

Glukose-6-fosfat og glukose binder synergistisk til heksokinase, som for eksempel glukose og uorganisk fosfat.

Fosfat spiller en liten rolle i reguleringen av heksokinase under respirasjon, da glykolyse er begrenset av glukoseforsyningen.

I løpet av perioden med oksygenmangel må mer ATP komme fra glykolyse, da pyruvat danner melkesyre i stedet for å gå inn i Kreb-syklusen.

Når den ekstracellulære glukosekonsentrasjonen er ca. 5 mM øker strømmen gjennom glykolytisk vei opp til 100% kapasitet.

Dette skjer når hjernevæskens glukose-transportør øker intracellulære glukosekonsentrasjoner med 50 ganger, og det er en mekanisme for å kompensere for de hemmeffektene av glukose-6-fosfat på heksokinase.

Egenskaper av heksokinase

Hexokinase er en stor homodimer bestående av 920 aminosyrer i hver kjede. Siden begge trådene er identiske, vil en kjede bli observert.

Her er en oversikt over den fargede strukturen fra lysere til mørkere i N-terminalen til C-terminal retning.

Enzymet består av mange alfa helices og beta blader. Alfa-helikopterene dannes av en spiralformet spiralstruktur, og en nærmere titt på beta-arkene indikerer at de danner et åpent alfa- / beta-ark.

Hexokinase er i stand til å binde til to ligander, glukose og glukose-6-fosfat. Glukose er bundet slik at glykolyse kan forekomme, og glukose-6-fosfat binder som en allosterisk hemmer. Det kan også være nyttig å se denne strukturen i stereo (Schroering, 2013).

Den tertiære strukturen av heksokinase inkluderer et åpent alfa / beta ark. Det er en stor variasjon knyttet til denne strukturen.

Den består av fem beta ark og tre alpha helices. I dette åpne alfa- / beta-arket er fire av betablatene parallelle og en er i de parallelle retningene.

Alfa-helices og beta-sløyfer kobler beta-arkene til å produsere dette alfa / beta-åpne arket. Klemmet angir ATP-bindingsdomene til dette glykolytiske enzymet (Schneeberger, 1999).

reaksjons~~POS=TRUNC

For å oppnå et netto ATP-utbytte fra glukosekatabolismen er det først nødvendig å reversere ATP.

Under trinnet reagerer alkoholgruppen i posisjon 6 i glukosemolekylet lett med den terminale fosfatgruppen av ATP, som danner glukose-6-fosfat og ADP.

For enkelhets skyld er fosforylgruppen (PO32-) representert ved Ⓟ. Fordi nedgangen i fri energi er så stor, er denne reaksjonen praktisk talt irreversibel under fysiologiske forhold.

I dyr katalyseres denne fosforyleringen av glukose, som produserer glukose 6-fosfat, av to forskjellige enzymer.

I de fleste celler produserer en heksokinase med høy affinitet for glukose reaksjonen.

I tillegg inneholder leveren en glukokinase (isoform IV av heksokinase), som krever en mye høyere konsentrasjon av glukose før den reagerer.

Glukokinase virker bare i nødstilfeller når konsentrasjonen av glukose i blodet stiger til unormalt høye nivåer (Kornberg, 2013).

regulering

I glykolyse er reaksjonene katalysert av heksokinase, fosfofructokinase og pyruvatkinase praktisk talt irreversible; Derfor er det forventet at disse enzymer har både regulatoriske og katalytiske roller. Faktisk tjener hver av dem som et kontrollsted.

Hexokinase hemmeres av sitt produkt, glukose 6-fosfat. Høye konsentrasjoner av dette molekylet indikerer at cellen ikke lenger krever glukose for energi, for lagring som glykogen, eller som kilde til biosyntetiske forløpere, og glukose vil bli igjen i blodet.

For eksempel, når fosfofructokinase er inaktiv, øker konsentrasjonen av fruktose 6-fosfat.

I sin tur øker glukose 6-fosfatnivået fordi det er i likevekt med fruktose 6-fosfat. Derfor fører inhiberingen av fosfofructokinase til inhibering av heksokinase.

Imidlertid har leveren i samsvar med sin rolle som monitor av blodsukker nivåer et spesialisert isozym av heksokinase kalt glukokinase som ikke hemmer av glukose-6-fosfat (Berg JM, 2002.).

Hexokinase vs glukokinase

Hexokinase har fire forskjellige isoformer kalt I, II, III og IV. Hexokinase isoformer I, II og III har molekylvekter på ca. 100.000 og er monomerer under de fleste forhold.

Aminosyresekvensene av isoformene I-III er identiske med 70%. På den annen side har de N- og C-terminale delene av I-III-isoformene lignende aminosyresekvenser, sannsynligvis som et resultat av gen duplisering og fusjon.

Isoformen IV av heksokinase (glukokinase) har en molekylvekt på 50.000, ligner den av gjærheksokinase. Glukokinase viser en signifikant sekvenslikhet med de N og C-terminale halvdelene av isoformene I-III.

Til tross for sekvenslikheter, varierer de funksjonelle egenskapene til heksokinase-isoformer vesentlig.

Isoform I (heretter heksokinase I) regulerer begrensningstrinnet av glykolyse i hjernen og røde blodlegemer.

Reaksjonsproduktet glukose-6-fosfat (Gluc-6-P) hemmer både isoformene I og II (men ikke IV-isoform) ved mikromolære nivåer.

Uorganisk fosfat (Pi) lindrer imidlertid inhiberingen av Gluc-6-P fra heksokinase I.

Det c-terminale domenet til heksokinase I har katalytisk aktivitet, mens det N-terminale domenet selv ikke har noen aktivitet, men er involvert i den positive allosteriske regulering av produktet ved Pi.

I kontrast har både de C- og N-terminale delene sammenlignbar katalytisk aktivitet i isoform II.

Dermed viser heksokinase-isoformer blant hjerneheksokinase unike regulatoriske egenskaper hvor fysiologiske nivåer av Pi kan reversere inhibering grunnet fysiologiske nivåer av Gluc-6-P (Alexander E Aleshin, 1998).

Hexokineser av type I, II og III kan fosforylere en rekke heksosukker, inkludert glukose, fruktose og mannose, og som sådan er involvert i en rekke metabolske veier (enzymer av glykolyse, SF).

Glukokinasen av leveren er forskjellig fra de andre isoformene i tre aspekter:

• Det er spesifikt for D-glukose og virker ikke med andre heksoser
• Det er ikke hemmet av glukose 6-fosfat
• Den har en Km høyere enn de andre isoformene (10mM vs 0, 1mM) som gir en lavere affinitet til substratet.

Hepatisk glukokinase kommer inn i spill når konsentrasjonen av blodsukker er høy, for eksempel etter et måltid som er rik på karbohydrater.

Glukokinase er svært viktig i et annet aspekt: ​​diabetes mellitus er mangelfull i sykdommen.

I denne sykdommen unnlater det å secernere insulin i normale mengder, blodglukosen er meget høy og svært lite leverglykogen dannes (Lehninger, 1982).