Hva er kjemokiner?
Kjemokiner er en gruppe små molekyler (ca. 8-14 kDa) som regulerer handel med celler av ulike typer leukocytter gjennom interaksjoner med en delmengde av syv reseptorer, kombinert med transmembran G-protein.
De er sekundære proinflammatoriske mediatorer som induseres av primære pro-inflammatoriske mediatorer som interleukin-1 (IL-1) eller tumor nekrosefaktor (TNF) (Graves DT, 1995).
Kjemokiner danner en subfamilie av celle-signaleringsmolekyler eller cytokiner. Disse små proteiner utskilles av cellene for å indusere kjemotaks i nærliggende celler.
Chemotaxis refererer til når celler styrer bevegelsen i henhold til nærvær av kjemikalier i deres miljø.
For eksempel utløser tilstedeværelsen av en mikrobe eller en fremmedlegeme frigivelsen av kjemikalier som deretter leder immunceller til å migrere til infeksjonsstedet.
Neutrofile er indusert for å forlate blodkarene og migrere til infeksjonsstedet der den invaderende kroppen er til stede.
Monocytter og umodne dendritiske celler rekrutteres senere. Kjemokinene er derfor kjemotaktiske cytokiner.
Betydningen av kjemokiner
Den fysiologiske betydningen av denne familiemedlemmene er avledet av dets spesifisitet. I motsetning til de klassiske leukocyttchemoklokanter, som har lav spesifisitet, induserer medlemmer av kjemokinfamilien rekruttering av veldefinerte leukocyttundergrupper.
Derfor kan uttrykket for kjemokiner forklare tilstedeværelsen av forskjellige typer leukocytter observert i flere normale eller patologiske tilstander.
Rollen av visse kjemokiner betraktes som proinflammatorisk, med proteiner som rekrutteres til et infeksjonssted under en immunrespons, mens andre kjemokiner antas å ha en homeostatisk rolle, som kontrollerer cellemigrasjon som en del av vekst og normalt vedlikehold av vevet (Mandal, 2014).
Kjemokiner og deres reseptorer er spesielt viktige i kontrollen av viral infeksjon og replikasjon.
De skiller seg også ut i forstyrrelsen av viral forplantning, øker den cytotoksiske aktiviteten til de infiserte cellene eller rekrutterer aktiverte leukocytter til infeksjonsfokus for å bidra til viral eliminering.
Kjemokiner undertrykker HIV-1-infeksjon, og at kjemokinreceptorer, sammen med CD4, tjener som obligatoriske codefenders for innføring av HIV-1, som er en viktig medisinsk funn.
Mange virus koder en viral homolog av kjemokiner eller kjemokinbindende proteiner, henholdsvis henholdsvis viroquin og viroceptor (2016 Prospec-Tany Technogen Ltd, 2016).
Struktur av kjemokiner
Størrelsen på kjemokinene er relativt liten (8-14 kDa). De produseres i svært store mengder for å etablere konsentrasjonsgradienter for de reagerende cellene å migrere.
Kjemokiner inneholder flere (vanligvis fire) cysteiner i konserverte stillinger.
Disse cysteinene gir en tertiær struktur for kjemokinet gjennom disulfidbindinger. Avstanden mellom de to første cysteinene bestemmer typen av kjemokin.
De er delt inn i fire klasser, C, CC, CXC og CX3C, basert på plasseringen av sentrale cysteinrester som deltar i disulfidbindingen, og er enten sidestilt (CC) eller separert med 1 eller 3 aminosyrer (CXC og CXC). Henholdsvis CX3C).
Nesten alle kjemokiner utskilles fra cellen etter syntese, med to unntak, CX3CL1 (fraktalkin) og CXCL16 (SR-PSOX), som kan forbli bundet til celleoverflaten av en transmembran mucinlignende stamme.
Kjemokiner kan bredt klassifiseres som homeostatisk eller inflammatorisk, avhengig av om de spiller en rolle i menneskehandel med fysiologiske celler eller syntetiseres etter behov som svar på en inflammatorisk stimulus (Schwiebert, 2005).
Kjemokiner har en systematisk nomenklatur basert på klassen og en numerisk betegnelse, for eksempel CCL3, CXCL10.
Dette forenkler det forrige systemet sterkt, hvorved kjemokiner overveies navngitt av funksjon, og kan derfor ha flere forskjellige navn.
For eksempel ble CCL2 opprinnelig kalt monocyt chemoattractant 1 (MCP-1), liten inducerbar cytokin A2 (SCYA2) og kjemotaktisk og monocytaktivator (MCAF) (Gemma E. White, 2013).
Receptorer av kjemokin
Virkningen av en kjemokin formidles når den interagerer med en kjemokinreceptor som er medlem av familien av G-proteinkoblede reseptorer.
Disse er transmembrane reseptorer som er koblet til det intracellulære G-proteinet, som stimulerer signaltransduksjonsbaner i cellen når de aktiveres.
Reseptorene har syv transmembrane regioner som angitt i figur 2. Aminoterminalerne (NH2) og ekstracellulære løkker bidrar til spesifisiteten av liganden.
G-proteiner koblet ved karboksyenden (COOH) av reseptoren tillater nedstrøms signalering.
De fleste kjemokinreceptorer er i stand til å binde til flere høyaffinitetschemokinligander, men ligandene til en gitt reseptor er nesten alltid begrenset til samme strukturelle underklasse.
De fleste kjemokiner binder seg til mer enn én reseptorsubtype. Receptorer for inflammatoriske kjemokiner er typisk svært promiskuøse med hensyn til spesifiteten av liganden, og kan mangle en selektiv endogen ligand (Chemokine-reseptorer, SF).
Betennelse og homeostase
I tilfelle infeksjon, blir skade eller vevskader, inflammatoriske kjemokiner, vanligvis frigjort for å løse problemet.
Mange inflammatoriske kjemokiner tiltrekker seg et bredt utvalg av celler, både i de medfødte og adaptive armer av immunitet.
Ved påvisning av det inflammatoriske kjemokinet, vil cellene ekstravasere fra blodkaret og følge gradienten til kilden.
En gang på skadestedet kan immuncellene reagere ved å frigjøre ytterligere cytokiner og kjemokiner, og bringer flere celler inn i brettet. Kjemokiner deltar også i orkestrering av sårheling.
Homeostatiske kjemokiner uttrykkes konstitutivt i visse organer eller vev. Spesifikke kjemokinreceptorer kreves ofte for å få inngang (eller utgang) fra visse organer og vev som tymus og benmarg.
Disse kjemokinene har også et mer variert utvalg av funksjoner sammenlignet med inflammatoriske kjemokiner. Disse funksjonene inkluderer organogenese, stamcellemigrasjon og celleutvikling.
På grunn av deres funksjon av å lede celler til bestemte organer, kan homeostatiske kjemokiner også være involvert i kreft og metastase (BioLegend, Inc., SF).
